Mr. y Mrs. Fox (George Clooney y Meryl Streep) llevan una vida familiar idílica junto a su hijo Ash (Jason Schwartzman) y un joven sobrino que han acogido, Kristofferson (Eric Anderson). Pero tras doce años de apacible placidez, es demasiada vida bucólica para el salvaje instinto animal de Mr. Fox.
Pronto vuelve a su viejo y furtivo hábito de robar gallinas y, al hacerlo, pone en peligro no sólo a su amada familia, sino a toda la comunidad de animales. Atrapados bajo tierra y sin suficiente comida, los animales forman una banda para luchar contra los malvados Granjeros -Boggis, Bunce y Bean-, que están determinados a capturar al audaz y fantástico Mr. Fox a cualquier precio. Al final, el instinto natural de Fox consigue salvar a su familia y sus amigos.